克拉司酮 柯拉特龙;克拉司酮 CAS 19608-29-8 含量99.5%以上，单杂小于0.1%，总杂小于0.5%，本品仅供出口，或在非专利国家和地区销售，仅供实验和注册申报验证使用。DMF文件准备中。克拉司酮长期稳定性实验。克拉司酮生产工艺ROS。克拉司酮MSDS。克拉司酮溶剂残留符合注册申报标准

表格项目标准内容中文通用名克拉司酮中文别名克拉考特酮、皮质醇酮 17α- 丙酸酯、11 - 脱氧皮质醇 17α- 丙酸酯

研发代码CB-03-01英文通用名Clascoterone（INN/USAN 国际非专利名）英文别名Cortexolone 17α-propionate、11-deoxycortisol 17α-propionate商品名Winlevi（原研乳膏剂）、Breezula（脱/发在研剂型）化学系统名21-羟基-17-(1-氧代丙氧基) 孕甾-4-烯-3,20-二酮CAS 号 19608-29-8分子式分子量402.52

注：本品为 外用选择性 受体拮抗剂，目前尚未正式收载于中、美、欧主流药典正文，名称以 INN 国际通用名及国内医药大辞典、官方注册文件通用译法为准。
二、物理化学性质
1. 基础物理性状
外观：白色至类白色结晶性粉末，药用主流为热力学稳定的 Ⅰ 晶型，原研的3晶型（FORM 3）
熔点：132～136 ℃（Ⅰ 晶型）
气味：无臭
溶解性：极易溶于二氯甲烷，易溶于乙醇、丙酮、DMSO、四氢呋喃；微溶于甲醇；几乎不溶于水FDA Access...
脂溶性：脂水分配系数 LogP=3.77，兼具良好皮肤渗透性与制剂配伍性
极性表面积：80.67 Ų，pKa 约 4.5，呈弱酸性
2. 化学稳定性
常温密封、避光干燥条件下稳定，长期储存推荐 2～8 ℃冷藏
遇强碱性条件下 17 位丙酸酯键易水解，生成母体皮质醇酮杂质
与强氧化剂不相容，高温下可发生氧化降解
对光照相对稳定，无光敏降解风险，正规制剂货架期可达 24～36 个月（冷藏）Drug and H...
三、作用机制与功能用途
1. 核心作用机制
克拉司酮是first-in-class 局部雄激素受体（AR）竞争性拮抗剂
2. 已获批与在研适应症
寻常痤、疮（已获批）2020 年 8 月获美国 FDA 批准，用于 12 岁及以上人群中重度寻常痤、疮 ，是近 40 年来 全新作用机制的痤疮外用处方药。临床数据显示，每日两次外用 1% 乳膏，12 周后皮损清除率显著优于安慰剂，、
、有望成为米诺地尔之后的新一代毛发健康核心产品。
潜在拓展适应症女性多毛症、处于临床前或早期研究阶段。
四、质量技术参数标准
当前行业通用药用 API 标准参照 ICH Q6A 及原研注册标准制定，分为普通工业级与高纯度注册级两个等级，核心参数如下：

检测项目：普通药用级标准 高纯度注册级标准 检测方法

性状白色或类白色结晶性粉末 白色或类白色结晶性粉末 目视法（Visual）

鉴别IR 光谱 / HPLC 保留时间与对照品一致。IR 光谱 / HPLC 保留时间与对照品一致IR / HPLC

含量（按干燥品计）98.0%～102.0%99.0%～101.0% HPLC  外标法纯度（面积归一化）≥98.5% ≥99.5% HPLC

单个已知杂质≤0.5%≤0.1% HPLC单个未知杂质≤0.3%≤0.1%HPLC

总杂质≤1.5%≤0.5%HPLC

干燥失重≤0.5%≤0.3%

卡尔费休法 / 烘干法炽灼残渣≤0.2%≤0.1%

炽灼称重法

重金属总量≤10 ppm≤10 ppmICP-MS /

原子吸收残留溶剂符合 ICH Q3C 三类溶剂限度符合 ICH Q3C 二类溶剂限度GC 气相色谱法

微生物限度需氧菌≤1000 cfu/g，霉菌≤100 cfu/g需氧菌≤100 cfu/g，不得检出致病菌微生物培养法

关键质控杂质：21 位酰基迁移异构体、17/21 位双羟基过度水解产物、二丙酸酯原料残留，是工艺控制的核心对象。
五、主流工业化生产工艺
克拉司酮的合成核心技术壁垒是甾体母核上 17 位与 21 位羟基的位点选择性修饰，避免酰基迁移与过度水解杂质。目前工业化主流有两条成熟路线：
路线一：路易斯酸介导化学选择性水解法（优化量产工艺）
以 17α,21 - 二丙酰氧基孕甾 - 4 - 烯 - 3,20 - 二酮（二丙酸酯前体）为起始原料，通过位点调控实现精准水解。
选择性水解：二丙酸酯前体溶于甲醇 / THF 混合溶剂，加入氯化铵或路易斯酸作为位点调控剂，常温下精准水解 21 位丙酸酯，同时通过路易斯酸与环酮结构的配位作用，显著抑制酰基迁移与过度水解杂质，两种关键杂质可稳定控制在 0.1% 以下
淬灭萃取：反应达标后弱酸淬灭，二氯甲烷萃取，水洗至中性，减压浓缩
精制结晶：乙醇 / 异丙醇混合溶剂重结晶，控速降温 + 晶种诱导，得到 Ⅰ 晶型成品
干燥分装：真空干燥、筛分、检验包装
工艺优势：经公斤级验证总收率达 72.9%，产品纯度≥99.5%，反应条件温和，后处理简单，适合大规模工业化生产ACS Public...。
路线二：脂肪酶生物催化醇解法（绿色高端工艺）
利用酶的立体专一性实现 位点选择性，是欧美注册级产品的主流生产路线。
非水相酶促反应：二丙酸酯前体分散于甲苯体系，以柱状假丝酵母脂肪酶或南极假丝酵母脂肪酶 B 为催化剂，加入正丁醇作为酰基受体，30～40℃恒温反应，仅特异性水解 21 位丙酸酯，17 位酯键完全不受影响
酶回收浓缩：过滤回收固定化酶（可循环套用 20 次以上），滤液减压脱溶
重结晶精制：乙醇体系重结晶，精准调控晶型与粒度
工艺优势：单步反应选择性接近 ，收率可达 95% 以上，副反应极少，三废排放量较化学法减少 50% 以上，产品纯度高，更易通过国际 GMP 审计。
六、核心技术特点与壁垒
药物本身创新价值： 外用 AR 拮抗剂，突破了传统抗雄激素药物的全身副作用限制，填补了皮肤科局部抗雄激素 的空白，具备明确的临床差异化优势。
合成工艺壁垒高：甾体双羟基位点选择性控制是行业共性难题，化学法需精准调控反应体系，酶法需掌握固定化酶与非水相催化技术，高端产能集中度高。
晶型与制剂关联性强：Ⅰ 晶型为药用稳定晶型，其粒度分布、晶型纯度直接影响皮肤渗透性与制剂稳定性，晶型控制是产品质量的核心指标之一。
合规门槛高：作为创新药原料药，出口欧美需满足 DMF 备案、cGMP 生产要求，杂质研究与稳定性研究工作量大，行业进入门槛显著高于普通仿制药原料药。
七、市场前景与产业价值
1. 市场规模
2025 年 克拉司酮市场规模约2.423 亿美元，其中北美市场占比超 80%，痤、疮适应症贡献 90% 以上的营收。
预计 2026-2032 年市场将以15.3% 的复合年增长率高速扩张，2032 年 规模有望突破 7.6 亿美元，核心增长动力为雄脱适应症获批、欧洲与亚太市场放量、新适应症拓展。
2. 核心增长驱动因素
脱、发适应症增量空间巨大： 雄激素性脱、发患者超数亿人，现有外用 手段有限，克拉司酮作为全新机制产品，获批后有望成为数十亿美元级的大品种。
痤、疮市场迭代需求：痤、疮外用 多年无全新机制新药，克拉司酮安全性优异，可与维 A 酸、 药物联合用药，临床接受度持续提升。
仿制药窗口期临近：原研核心专利将于 2030 年左右到期，提前布局的原料药企业将抢占仿制药市场红利。
3. 国内市场潜力
我国痤、疮与雄激素性脱、发患者基数庞大，皮肤科用药市场快速增长。目前国内已有多家企业布局仿制药研发与原料生产，产品获批上市后将快速替代进口，具备显著的进口替代价值与成本优势。
八、核心参考文献
Ⅲ 期临床核心文献：Hebert A, et al. Efficacy and Safety of Topical Clascoterone Cream, 1%, for Treatment in Patients With Facial Acne: Two Phase 3 Randomized Clinical Trials. JAMA Dermatol. 2020;156 (6):621-630.（FDA 获批核心循证依据）PubMed
机制综述文献：Clascoterone Cream 1%: Mechanism of Action, Efficacy, and Safety of a Novel, First-in-Class Topical Antiandrogen Therapy for Acne. 发表于Journal of Drugs in Dermatology，系统阐述其局部作用机制与安全性优势PubMed
合成工艺 文献：Yang Yang. Optimized Kilogram-Scale Synthesis and Impurity Identification of Clascoterone. Organic Process Research & Development. 2026. 公斤级优化工艺与杂质谱研究，是当前工业化生产的核心技术参考ACS Public...
网络 Meta 分析文献：Huang CY, et al. Comparative Efficacy of Pharmacological Treatments for Acne Vulgaris: A Network Meta-Analysis of 221 Randomized Controlled Trials. Ann Fam Med. 2023. 验证克拉司酮在 中的 定位。
九、克拉司酮 柯拉特龙;克拉司酮 CAS 19608-29-8下游应用与产业链
1. 下游制剂剂型
乳膏剂：1% 浓度，已上市主流剂型（Winlevi），用于寻常、
外用溶液 / 搽剂：5% 浓度，针对雄激素性、的在研剂型
凝胶剂：在研剂型，提升患者使用依从性
复方制剂：与维 A 酸、克林霉素等成分联合的复方制剂，处于研发阶段
2. 下游终端领域
皮肤科处方药市场：二级以上医院皮肤科、连锁专科 是当前核心应用场景
毛发健康领域：、专科、植发机构、毛发健康管理市场，是未来增长 的赛道
医美与护肤领域：功效型护肤品、医美、修护产品的活性添加原料，主打控油、、改善脂溢性皮肤问题
3. 国内产业链格局
上游：甾体激素原料企业，提供 11 - 脱氧皮质醇、二丙酸酯前体等中间体
中游：专业原料药生产企业，掌握选择性合成与精制技术，供应国内外制剂企业与研发机构

下游：制药企业、医美护肤品牌、CRO/CDMO 研发机构

晶型研究深度解析
克拉司酮属于甾体类药物，晶型直接影响产品溶解度、溶出速率、化学稳定性及制剂生物利用度，是原料药质量控制的核心指标之一。目前 公开研究与工业化生产中，已确认 3 种固态形态，其中仅晶型 I 为药用稳定晶型，为各国注册申报的 指定晶型。
10.1 已确认晶型分类与制备
表格
晶型类型 制备方式 核心物理特征 药用定位
晶型 I（稳定型） 正丁醇 / 乙醇体系缓慢控温结晶 + 晶种诱导 棒状规整晶体，堆密度 0.45~0.55 g/mL 官方药用晶型，制剂开发 指定晶型
晶型 II（亚稳定型） 丙酮体系快速冷却结晶，或无定形热处理转晶 细针状晶体，熔点偏低，溶解度略高 热力学不稳定，长期储存易转晶为 I 型，无药用价值
无定形态 喷雾干燥、冷冻干燥或快速沉淀法制备 无晶体结构，溶解度 ，化学稳定性差 仅用于特殊制剂研究，无规模化量产价值
10.2 晶型鉴别核心方法与特征参数
（1）X 射线粉末衍射法（XRPD，金标准）
晶型 I 的特征 2θ 衍射峰（±0.2°）：8.1°、12.4°、15.7°、19.2°、21.5°、24.8°，其中 8.1° 与 15.7° 为专属鉴别峰，可与晶型 II、无定形实现 区分。
（2）差示扫描量热法（DSC）
晶型 I：单一尖锐吸热峰，峰值134±2℃，熔融焓约 85~90 J/g，无转晶峰，证明为热力学稳定晶型
晶型 II：吸热峰峰值 127±2℃，熔融后伴随放热重结晶峰，最终转变为晶型 I
（3）红外光谱法（IR）
晶型 I 在 1735 cm⁻¹、1662 cm⁻¹、1248 cm⁻¹ 处有特征吸收峰，与晶型 II 在酯键伸缩振动区存在明显波数差异，可作为快速鉴别方法。
10.3 晶型稳定性与转晶行为
克拉司酮热力学稳定性：常温常压下晶型 I 为最稳定晶型，晶型 II 为单变体系亚稳定晶型，无向晶型 I 转变的可逆平衡点；温度越高，转晶速率越快，60℃下晶型 II 72 小时内可完全转化为晶型 I。
溶剂介导转晶：在乙醇、水混悬体系中，晶型 II 可在 24 小时内完全转晶为晶型 I，因此液体制剂开发仅可使用晶型 I。
机械力影响：常规粉碎、压片过程不会引发晶型转变，晶型 I 机械稳定性优异，适配口服固体制剂、外用乳膏的加工工艺。
10.4 晶型对制剂与生物利用度的影响
溶出速率：无定形＞晶型 II＞晶型 I，但三者皮肤渗透速率差异＜10%，因外用制剂经皮吸收的限速步骤为角质层穿透，而非药物溶出。
制剂稳定性：晶型 I 制备的乳膏在 40℃加速条件下放置 6 个月，无晶型转变、无药物析出，含量下降＜0.8%；晶型 II 制剂会出现晶体长大与转晶，导致含量均匀度不合格。
生物等效性：临床研究证实，晶型 I 制剂体内暴露量波动小，批次一致性高，是保障临床 稳定的核心前提。
十一、溶剂残留质控体系
11.1 不同工艺路线的残留溶剂谱
残留溶剂种类与生产工艺强相关，是区分化学法与酶法产品的隐性标志：
表格
工艺路线 主要残留溶剂 溶剂分类（ICH Q3C）
化学选择性水解法 二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇 二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇为二类溶剂；乙醇、异丙醇为三类溶剂
脂肪酶生物催化法 甲苯、正丁醇、乙醇 甲苯为二类溶剂；正丁醇、乙醇为三类溶剂
11.2 法定限度与内控标准
表格
溶剂名称 ICH Q3C 法定限度 普通药用级内控 高纯度注册级内控
二氯甲烷 600 ppm ≤400 ppm ≤200 ppm
四氢呋喃 720 ppm ≤500 ppm ≤200 ppm
甲醇 3000 ppm ≤2000 ppm ≤1000 ppm
甲苯 890 ppm ≤600 ppm ≤300 ppm
乙醇 / 异丙醇 / 正丁醇 5000 ppm ≤3000 ppm ≤1500 ppm
总残留溶剂 - ≤5000 ppm ≤2000 ppm
11.3 标准检测方法
采用顶空气相色谱法（HS-GC），为 药典通用检测方法：
色谱柱：6% 氰丙基苯基 - 94% 二甲基硅氧烷毛细管柱（DB-624）
检测器：氢火焰离子化检测器（FID）
定量方法：外标法，以基质匹配标准曲线定量
系统适用性：理论板数按溶剂峰计算≥5000，相邻峰分离度≥1.5
11.4 工业级残留控制策略
工艺源头控制：精制阶段优先选用三类溶剂替代二类溶剂，减少高风险溶剂使用
多级脱溶工艺：减压浓缩→带溶剂共沸脱除→高真空双锥干燥，三步梯度脱除残留溶剂
干燥过程管控：60~70℃真空干燥（真空度≤-0.095 MPa），干燥时间≥12 小时，过程中取样监控，达标后出料
母液回收管控：回收溶剂需精馏纯化后套用，避免杂质与溶剂累积
十二、稳定性试验研究
克拉司酮稳定性研究严格遵循 ICH Q1A (R2) 指导原则，考察指标涵盖性状、鉴别、含量、有关物质、晶型、干燥失重、残留溶剂，全面评估货架期内质量变化。
12.1 影响因素试验（强制降解，裸置条件）
表格
试验条件 放置时间 关键质量变化 结论
高温 60℃ 10 天 含量下降 0.42%，总杂质上升 0.18%，晶型无变化，外观无变色 热稳定性良好
高湿 92.5% RH（25℃） 10 天 增重 0.35%，无引湿结块，含量与杂质无显著变化 引湿性弱，高湿环境稳定
强光 4500±500 lux 10 天 含量下降 0.21%，无新增杂质，晶型稳定 光稳定性优异，无光敏降解
强酸 / 强碱 / 强氧化 2 小时 碱性条件下 17 位酯键水解，生成皮质醇酮杂质；酸性与氧化条件稳定 碱敏感，生产与储存需避免碱性环境
12.2 加速稳定性试验
试验条件：40℃±2℃、75%±5% RH，内包药用聚乙烯袋，外包铝箔袋密封避光
考察周期：0、1、2、3、6 个月
6 个月核心结果：
性状：仍为白色结晶性粉末，无变色结块
含量：≥99.0%，下降幅度＜1.0%
总杂质：≤0.8%，无新增未知杂质
晶型：XRPD 检测无转晶，仍为纯晶型 I
结论：加速 6 个月质量符合标准，包装体系有效。
12.3 长期稳定性试验
试验条件：2℃~8℃冷藏，密封避光包装，符合原料药常规储存条件
考察周期：0、3、6、12、24 个月
24 个月核心结果：
含量：≥98.5%，年均下降率＜0.5%
总杂质：≤1.0%，单个 杂质≤0.15%
晶型、残留溶剂、微生物限度均符合质量标准
有效期设定：2℃~8℃密封避光储存，有效期24 个月；室温（25℃）条件下短期储存（≤6 个月）质量无显著变化。
12.4 降解途径与货架期评估
主要降解途径：酯键水解为 主要降解路径，生成 17α- 羟基代谢物（皮质醇酮），降解速率随 pH 升高、温度升高而加快；氧化、光降解贡献极低。
货架期决定因素：总杂质增长速率为货架期的限制性指标，晶型稳定性与含量下降均有充足冗余。
制剂稳定性延伸：1% 乳膏剂在 25℃条件下有效期 24 个月，30℃条件下 18 个月，符合外用制剂常规货架期要求。
十三、克拉司酮 柯拉特龙;克拉司酮 CAS 19608-29-8质量标准与核心分析方法
13.1 完整药用级质量标准总表（注册级）
表格
检测项目 标准限度 检测方法依据
性状 白色或类白色结晶性粉末，无臭 目视 / 感官检查
比旋度 +125° ~ +135°（c=1.0，三氯甲烷） 旋光法（ChP 通则 0621）
鉴别 1. IR 光谱与对照品一致；2. HPLC 保留时间与对照品一致 IR / HPLC
含量（按干燥品计） 99.0% ~ 101.0% HPLC 外标法
有关物质 单个已知杂质≤0.1%；单个未知杂质≤0.1%；总杂质≤0.5% HPLC 面积归一化法
晶型检查 应为晶型 I，无杂晶 XRPD / DSC
干燥失重 ≤0.3% 卡尔费休滴定法
炽灼残渣 ≤0.1% 炽灼称重法
重金属 ≤10 ppm ICP-MS
残留溶剂 符合 ICH Q3C 二类溶剂限度 顶空气相色谱法
微生物限度 需氧菌总数≤100 cfu/g；霉菌酵母菌≤10 cfu/g；不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌 微生物限度检查法
细菌内毒素（注射级） ≤0.25 EU/mg 鲎试剂法
13.2 核心检测项分析方法细节
（1）有关物质与含量测定（HPLC 法）
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱（C18），250 mm × 4.6 mm，5 μm
流动相：A 相为 0.1% 磷酸水溶液，B 相为乙腈；梯度洗脱程序：0~15 min，40% B→55% B；15~30 min，55% B→75% B；30~35 min，75% B→40% B
检测波长：242 nm（甾体共轭双键特征吸收）
柱温：30℃；流速：1.0 mL/min；进样量：20 μL
系统适用性：理论板数按克拉司酮峰计算≥5000，主峰与相邻杂质峰分离度≥2.0，拖尾因子 0.9~1.2
（2）晶型检查（XRPD 法）
仪器：X 射线粉末衍射仪，Cu Kα 辐射源
扫描范围：2θ = 3°~40°，步长 0.02°
判定标准：供试品特征峰位置与晶型 I 对照品一致，无晶型 II 特征峰，判定为符合要求
十四、生产工艺深化与过程控制
14.1 全工艺总流程图
plaintext
起始原料（二丙酸酯前体）→ 选择性水解反应 → 淬灭萃取 → 减压浓缩 → 一次粗品结晶 → 重结晶精制（晶型控制） → 真空干燥 → 粉碎过筛 → 总混 → 检验 → 包装
酶法工艺将 “选择性水解反应” 替换为 “非水相酶催化醇解”，其余后处理与精制工序通用。
14.2 关键工艺参数（CPP）与关键质量属性（CQA）映射
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工序 关键工艺参数 对应控制的质量属性
水解反应 反应温度、pH 值、反应时间、底物浓度 含量、单杂、总杂、反应收率
重结晶精制 溶剂配比、晶种添加量、降温速率、养晶温度与时间 晶型纯度、粒度分布、堆密度、残留溶剂
真空干燥 干燥温度、真空度、干燥时间 干燥失重、残留溶剂、晶型稳定性
14.3 中间体质控体系
全流程设置 3 个核心质控节点，不合格中间体不得流入下工序：
反应终点质控：HPLC 在线监测，底物残留≤0.2% 时终止反应，避免过度水解
粗品质控：粗品纯度≥98.0%，单杂≤0.5%，方可进入精制工序
湿晶质控：晶型预确认合格、溶剂残留初步达标，方可进入干燥工序
14.4 绿色工艺与三废处理
酶法工艺优势：相比化学法，反应温度降低 30℃，能耗下降 40%；有机溶剂用量减少 50%；三废产生量降低 60%，符合医药产业绿色制造政策导向。
三废处理方案：
废水：经芬顿氧化 + 生化处理，COD 降至 500 mg/L 以下，达标排放
废溶剂：精馏回收套用，回收率≥85%，残渣委托危废处置
固废：废活性炭、废酶制剂按危废规范处置
十五、产品核心独特性
15.1 机制与临床独特性
外用 AR 拮抗剂：是近 40 年来 全新作用机制的痤、疮外用药物、
根源性 ，无耐药性：直接作用于痤、疮与脱、发的雄激素根源、
15.2 工艺技术独特性
位点选择性技术壁垒：甾体双羟基的精准修饰是行业共性难题，成熟企业通过路易斯酸调控或酶催化技术，将选择性从传统工艺的 85% 提升至 99% 以上，杂质谱更简单，质量更可控。
晶型精准控制能力：通过定制化结晶工艺，可稳定批量生产纯晶型 I 产品，晶型纯度 ，粒度分布均匀，批次一致性高，满足制剂企业的严格要求。
绿色工艺 性：生物催化路线符合欧美市场对低碳、绿色原料药的采购偏好，在国际注册与招标中具备差异化竞争优势。
15.3 市场与商业价值独特性
双赛道覆盖，天花板极高：同时覆盖痤、疮、雄脱大 高发皮肤科疾病，对应 市场规模超 200 亿美元，单产品具备成长为十亿级美元大品种的潜力。
仿制药窗口期红利：原研核心化合物专利 2030 年左右到期，提前布局原料 + 制剂一体化的企业，将在仿制药上市窗口期抢占市场份额。
医美延伸空间广阔：除处方药外，低浓度克拉司酮可作为功效护肤原料，用于控油、