瑞他鲁肽 Retatrutide 本品仅供出口或研发注册申报使用，不得直接用于人体，瑞他鲁肽仅为化工试剂级，不具备医疗功效
中文通用名 瑞他鲁肽 瑞塔鲁肽
英文通用名 Retatrutide
别名 / 研发代码 LY-3437943；GIPR/GLP-1R/GCGR 三重激动剂
CAS 号 2381089-83-2
分子式 C₂₂₁H₃₄₂N₄₆O₆₈
理论分子量 4731.33 Da （GLP-1）/ 葡萄糖依赖 多肽（GIP）/  （GCGR）三重受体激动剂
二、瑞他鲁肽Retatrutide基本概述
瑞他鲁肽是礼来公司研发的 进入 Ⅲ 期临床的三重靶点代谢类多肽药物，属于长效酰化多肽，通过单个分子同时激活 GLP-1 受体、GIP 受体 。
相较于已上市的单靶点、双靶点同类产品， 研发阶段，是下一代代谢 标杆分子。
三、理化性质
外观性状：白色至类白色疏松冻干粉末，无异味，具有引湿性。
溶解性能：易溶于水、生理盐水及 pH 6.0~8.0 的缓冲液，水溶液澄清无色；难溶于乙腈、丙酮等有机溶剂。
结构特征：
主链为 39 个氨基酸组成的多肽，C 端为酰胺化修饰；序列中插入 Aib（α- 氨基异丁酸）、α- 甲基亮氨酸等非天然氨基酸，提升酶解稳定性
侧链通过赖氨酸残基位点特异性连接C20 长链二酸 -γ- 谷氨酸 - AEEA脂肪酸修饰结构，实现白蛋白结合，延长体内半衰期
酸碱特性：1 mg/mL 水溶液 pH 值为 6.0~9.0，等电点偏酸性，中性条件下溶解度 。
稳定性：
冻干粉密封状态下，-20℃避光储存可稳定 2 年以上，2~8℃可稳定 6 个月
水溶液对高温、氧化、强酸碱敏感，易发生脱酰胺、氧化降解；临床配制后需 2~8℃冷藏，24 小时内使用
反复冻融会导致分子聚集，需避免
四、瑞他鲁肽RetatrutideGLP-1系列多肽受体激动剂产品对比
按靶点数量与代际划分，该类产品可分为三代，核心品种信息如下：
1. 代：单靶点 GLP-1 受体激动剂
表格
中文通用名 英文名 别名 / 研发代码 CAS 号 核心特点
利拉鲁肽 Liraglutide NN2211 204656-20-2 每日一次长效 GLP-1 激动剂，C16 脂肪酸修饰
司美格鲁肽 Semaglutide NN9535 910463-68-2 每周一次长效剂型，C18 脂肪酸修饰，减糖减重均衡
度拉糖肽 Dulaglutide LY2189265 923950-08-7 Fc 融合蛋白长效剂型，每周一次给药
2. 代：双靶点受体激动剂
表格
中文通用名 英文名 别名 / 研发代码 CAS 号 靶点组合
替尔泊肽 Tirzepatide LY3298176 2023788-19-2 GIPR/GLP-1R 双激动，已上市，减重优于单靶点
苏沃鲁肽 Survodutide BI 456906 2801301-11-0 GLP-1R/GCGR 双激动，临床 Ⅲ 期，主打减重与非酒精性 
3. 第三代：三靶点受体激动剂
表格
中文通用名 英文名 别名 / 研发代码 CAS 号 靶点组合
瑞他鲁肽 Retatrutide LY-3437943 2381089-83-2 GIPR/GLP-1R/GCGR 三激动，目前临床进展 的三重激动剂
五、瑞他鲁肽Retatrutide质量技术参数（制药级行业通用标准）
目前瑞他鲁肽尚未正式收载于各国药典，以下为 原料药企业通用的制药级内控标准，符合 ICH 与多肽药物研发指导原则：
1. 鉴别与含量项
表格
检测项目 技术要求 检测方法
外观 白色至类白色冻干粉末 Visual
鉴别（保留时间） 供试品主峰与对照品主峰保留时间一致 RP-HPLC
鉴别（分子量） 4731.33 ± 1.0 Da LC-MS 质谱法
氨基酸组成 各氨基酸摩尔比与理论值一致 氨基酸分析法
瑞他鲁肽Retatrutide主成分纯度 ≥98.0%（常规级）；≥99.0%（高端级） RP-HPLC
2. 瑞他鲁肽Retatrutide杂质与残留控制
表格
检测项目 技术要求
单个 有关物质 ≤1.0%
总有关物质 ≤2.0%
三氟乙酸残留 ≤0.5%
醋酸残留 ≤2.0%
水分 ≤10.0%
钠离子含量 ≤5.0%
重金属总量 ≤10 ppm
溶剂残留（乙腈、甲醇等） 符合 ICH Q3C 限度要求
3. 安全性与其他
表格
检测项目 技术要求
细菌内毒素 ≤10 EU/mg（注射级）
微生物限度 需氧菌总数≤10² cfu/g，霉菌酵母菌总数≤10¹ cfu/g
无菌（注射级） 符合无菌检查法规定
六、瑞他鲁肽Retatrutide主流工业化生产工艺
瑞他鲁肽为化学修饰的长链多肽，主流工业化生产采用Fmoc 固相多肽合成（SPPS）+ 位点特异性侧链修饰 + 色谱纯化 + 冻干工艺路线，核心难点在于长序列合成收率与侧链修饰的均一性控制。
1. 主链固相合成工序
树脂载体准备：选用 Rink Amide AM 树脂为固相载体，溶胀后脱除 Fmoc 保护基
逐位偶联：按 C 端→N 端的顺序，依次偶联 Fmoc 保护的氨基酸；针对 Aib、α- 甲基亮氨酸等非天然氨基酸，采用活化效率更高的 HBTU/HOBt 体系，确保偶联率＞99.5%
缩合监控：每步采用茚三酮检测法监控反应终点，未完全反应则重复偶联，避免缺失肽杂质
2. 侧链脂肪酸修饰（核心特色工序）
主链合成至特定赖氨酸残基时，选用正交保护的 Lys (Alloc)，选择性脱除侧链 Alloc 保护基
依次偶联 γ- 谷氨酸、AEEA 连接子与 C20 长链二酸，完成位点特异性侧链组装
该工序决定产品的长效性与批次均一性，是区别于普通多肽的核心技术门槛
3. 裂解与粗品制备
采用 TFA（三氟乙酸）+ 苯酚 + 水 + 三异丙基硅烷裂解体系，将多肽从树脂上切割下来，同时脱除所有侧链保护基
裂解液加入冰乙醚沉淀析出粗肽，离心洗涤后得到粗品，粗品纯度通常可达 65%~75%
4. 纯化与转盐
采用反相制备高效液相色谱（RP-HPLC）进行多步纯化，梯度洗脱分离缺失肽、氧化肽等工艺杂质
纯化后通过离子交换或透析转盐，将三氟乙酸盐转换为醋酸盐或盐酸盐，控制残留溶剂与离子含量
经 0.22μm 除菌过滤后，进行真空冷冻干燥，得到成品原料药
5. 成品分装与质控
冻干成品经粉碎、过筛、无菌分装后，完成全项检验，出具 COA 后放行。整条工艺总收率约 15%~25%，纯度稳定达标 98% 以上。
七、瑞他鲁肽Retatrutide核心技术特点
三重靶点协同机制
单个分子同时覆盖三条代谢通路：GLP-1 通路抑制食欲、延缓胃排空； GCGR 通路提升基础能量消耗、促进肝脏脂肪氧化，三者协同实现 “减重 + 减糖  多重获益，临床数据显示减重幅度优于已上市双靶点产品retatrutid...。
精准长效化修饰技术
通过 γ-Glu-AEEA 连接子将 C20 长链脂肪酸定点连接到多肽主链，实现体内白蛋白可逆结合，延长半衰期至约 6 天，支持每周一次皮下给药，大幅提升患者依从性。
高稳定性分子设计
序列中引入多个非天然氨基酸（Aib、α-Me-Leu），抵抗体内二肽基肽酶 Ⅳ（DPP-4）的酶解作用；C 端脯氨酸簇结构进一步增强分子刚性，降低降解速率，提升体内稳定性。
生产工艺壁垒高
39 个氨基酸的长链合成 + 位点特异性侧链修饰，对合成精度、纯化工艺、杂质控制要求远高于普通短肽；全序列合成的缺失肽、差向肽杂质谱复杂，完整的质量控制体系是产业化核心门槛